Жизнь Питера разрушена после того, как его личность раскрыли в конце второй части. Он предстает перед судом, а Мэтт Мердок выступает его адвокатом.
Герой обращается за помощью к Доктору Стрэнджу и просит его сотворить заклинание, чтобы все забыли, что он — Человек-паук. Маг соглашается, но что идет не так: он случайно призывает в киновселенную Marvel врагов дружелюбного соседа из других измерений: Зеленого гоблина, Доктора Осьминога, Песочного человека, Ящера и Электро.
Стрэндж запирает их в волшебной тюрьме. Последнее, что злодеи помнят — свою смерть от рук Питера Паркера. Маг хочет вернуть их обратно, но те боятся этого.
Норман Озборн манипулирует Человеком-пауком и заставляет его чувствовать себя виноватым, чтобы тот освободил их. Поэтому Питер вступает в схватку с Доктором Стрэнджем и разбивает куб, удерживающий суперзлодеев в плену.
Злодеи разрушают часть Нью-Йорка. Чтобы остановить их, Питер и Стрэндж приводят в свою вселенную героев Тоби Магуайра и Эндрю Гарфилда — те вступают в масштабный бой с Док Оком и Электро.
Финальная битва разворачивается на статуе свободы с тремя Пауками, сражающимися с Зловещей шестеркой — кто шестой враг, неизвестно (возможно, Носорог). Зеленый гоблин убивает одного из главных персонажей, за что герой Холланда чуть не убивает его в ответ.